北京赛车赢钱法|陈成伟教授带你一文了解药物性肝损伤现状

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2017-12-08 14:05 来源:丁香园 作者:13811793290

药物性肝损伤(DILI)是指在药物使用过程中,因药物本身及其代谢产物所致的肝脏损伤,是最常见和严重的药物不良反应。DILI 涉及到临床所有的科室,国内以中草药、和保健品所占比例不容忽视。由于慢性肝炎的可控和可治愈性,目前 DILI 已成为最常见的急性肝损伤的原因。

为此上海南京军医临床肝病中心主任陈成伟教授从药物性肝损伤的分型与重要性、DILI 的研究进展、草药和膳食补充剂(HDS)所致 DILI、DILI 研究进展、存在问题和挑战进行了介绍。

DILI 的分型与重要性

基于发病机制可将 DILI 分为固有型 DILI 和特异质型 DILI,按病程可将 DILI 分为急性 DILI 及慢性 DILI,按照临床表现特征可分为肝细胞型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。

临床 DILI 多是在推荐剂量下个体对药物或其代谢产物的特异质性反应。因此,该病发生多具不可预测性。目前仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段,约 10-15% 的患者可进展为重症 DILI,其中 6% 的患者需要肝移植甚或死亡。

DILI 的研究进展

目前,对于 DILI 机制的研究国内进行的较少,国外则从药物代谢酶和组织相容性抗原的遗传多态性, 线粒体相关酶遗传多态性、适应性免疫攻击、内质网应激、氧化应激、线粒体损伤和炎症等方面对 DILI 的发病机制进行了探讨。关于 mRNA、CK-18、高迁移率族蛋白 B1、线粒体损伤特异性标志物等新的生物学标志物均缺乏 DILI 诊断的特异性。

2011 年国际严重不良反应协会将 DILI 的生化学判断标准调整为出现以下任一情况:(1)ALT ≥ 5 ULN;(2)ALT ≥ 3ULN 且总胆红素(Tbil)≥ 2 ULN;(3)碱性磷酸酶(ALP)≥ 2 ULN, 特别伴有 5』-核苷酸酶(5'-NT)或谷氨酰转肽酶(GGT)升高。这将有助于避免不必要的停药,区分可自行完全恢复的自限性轻度肝损伤和 NASH 等其它病理生理因素引起的 ALT 轻度升高,对治疗决策更具参考价值。

当前,我国提交的临床 DILI 文献,诊断标准非常混乱,经验无从比较和推广。而 RousselUclaf 因果关系评价法(the RousselUclaf Causality Assessment Method,RUCAM)有不受年龄、种族、性别影响,可重复性相对好;参数全面客观合理,半定量构架完整,适合非肝病专业的医生;敏感性和特异性分别达为 86% 和 89%;阳性、阴性预测值分别为 93% 和 78% 等优点,目前已广泛应用于文献和可能引起肝损药物调控决策。但也存在着相关参数界定较含糊,可信度重复性不够理想等缺点。因此不宜作为 DILI 的唯一诊断工具,临床还要仔细追溯患者病史。

膳食补充剂(HDS)所致 DILI 的研究进展

HDS 是欧美常用的概念,主要包括三类:(1)天然草本或植物类补充剂及其制剂;(2)维生素、矿物质、氨基酸和蛋白质等食品补充剂;(3)含有蛋白同化甾类、能增强体能和健美效果的补充剂等。HDS 主观上被认为对人体无毒,但实际上其安全性和疗效非常不明确。由于不需按正规药品要求进行研发和审批,无需严格药效及药理学评估,这些产品既能有效规避正规药品的各种调控和限制,又无需处方即能获得,因此对人群产生明显的心理暗示效应而得到广泛应用。

复旦大学附属中山医院 2004-2005 年确诊的 275 例急性 DILI 患者中,首要病因为中草药和保健品;2014-2015 年纳入全国 303 家医院、29687 例 DILI 患者的回顾性研究也发现中草药是其重要的病因,约占患者总数的 33%。

中草药所致的 DILI 与评价中草药的地位毫无关系,与西药一样所有 HDS 都是化合或化学物,进入人体需要肝脏代谢。肝脏药物代谢分三个相,任何一相药物代谢酶基因发生多态性,酶功能就会发生改变,可致代谢产物积累造成肝损伤。此外,中间代谢产物也可与肝脏的蛋白结合生成新抗原,可导致机体产生免疫反应。因此就特异质 DILI 而言,不是药的好坏,而是机体有无药物代谢酶等基因发生变异的问题,即个体特异质的问题。特异质定义为宿主相关性,即与宿主对接受药物非常规应答相关,而并非与暴露于某种药物特性或剂量相关。我们应该科学地寻找某种药物发病的机制去预防其引起严重 DILI 的发生,而不是争论中草药的孰是孰非。

我国 DILI 领域研究存在的挑战

我国在 DILI 的基础和临床研究等方面与国际相比均存在明显的差距。在今后的基础研究中,应加强对药物基因学(药物代谢酶)相关的遗传多态性、人类白细胞抗原系统遗传多态性、内质网应激、细胞死亡修复、适应性免疫攻击等方面的研究。在临床研究中,应加大有基础肝病患者和特殊人群患者 DILI 的诊断与管理、免疫调节剂治疗引起的免疫相关性肝炎的认识、药物开发过程中对疑似 DILI 的因果关系评估、上市后药物警戒和肝脏安全性评估等方面的研究。

小结

目前,除非发现某种具有诊断意义的标志物,RUCAM 仍是当前可操作性和认可度最高的辅助诊断工具。在未来,我国应需要加强对 DILI 在基础和临床领域的研究,建立我国 DILI 大数据甚至国际大数据,对 RUCAM 加以改进,甚至研发一种比 RUCAM 更明确、客观、量化、可重复性好、便捷、能网络化和计算机化的高质量标准化 DILI 诊断工具。

编辑: 138117932901

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